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LAG-3走不出黑色素瘤
文｜氨基观察
“LAG-3是下一个‘Big Kid’”，2023年在接受媒体采访时，再生元的临床科学高级副总裁Israel Lowy曾这样说。
这是因为，就在一年前，FDA批准百时美施贵宝的LAG-3抗体Relatlimab联合PD-1抗体Nivolumab，用于治疗转移性黑色素瘤，商品名为Opdualag。
这也使得，LAG-3成为继CTLA-4和PD-1后，全球第三个获批的免疫检查点，意义非凡。
Opdualag也实现了迅速放量。2024年，Opdualag的销售额为9.28亿美元，同比增长48%，距离“重磅炸弹”仅仅一步之遥。
不过，相比于PD-1的成功，LAG-3似乎望尘莫及。时至今日，先驱者Opdualag仍只有黑素素瘤这一项适应症获批。
并非Opdualag不努力，而是连战连败。从结直肠癌、肝癌再到胃癌，获批至今Opdualag至少在5次关键临床中败北，尚未走出黑色素瘤这一适应症。
甚至，在其大本营黑色素瘤也栽了一个大跟头：
2月13日，Opdualag黑色素瘤辅助治疗的3期临床没有达到终点。
这一失利，让Opdualag错失了两倍于现有获批适应症的市场。更重要的是，这让市场对于Opdualag，或者说LAG-3的未来，充满了更多疑虑。
/ 01 / 走不出黑色素瘤
Opdualag的最新失利，让百时美施贵宝错过了一个大市场。
在III期RELATIVITY-098研究中表现不佳，Opdualag无法作为III至IV期黑色素瘤的辅助治疗显著提高无复发生存期。
海外分析师认为，失败“可能会大大降低”Opdualag 的长期收入前景，因为辅助治疗市场规模几乎是一线转移性黑色素瘤的两倍。
不过，对于未来，Opdualag全球负责人Jeffrey Walch医学博士仍然信心满满，其表示此次失利是因为，“肿瘤在治疗前被完全切除的患者可能没有足够的抗肿瘤T细胞，来使Opdualag 发挥其最大效果。”
换句话说，Jeffrey Walch认为这是适应症本身的原因，而不是Opdualag的问题，他还强调，Opdualag在非小细胞肺癌领域充满希望。
但实际上，Opdualag在非小细胞癌领域的研发也是跌跌撞撞。
在2期临床RELATIVITY-104中，Opdualag联合疗法组的结果并不如意，ORR和中位PFS分别为51%和 6.7 个月，而仅使用Opdivo和化疗组的数据分别为44%和6个月，这两个结果在统计学上都没有说服力。
只是从部分亚组数据来看，Opdualag在非小细胞癌中还能抢救一下。目前百时美施贵宝开展了针对PD-L1 表达在1%至49%之间的非小细胞癌3期研究，并使用K药和化疗作为对照；百时美施贵宝还计划今年启动另一项在PD-L1表达至少50%的一线非鳞状NSCLC患者的3期研究。
Jeffrey Walch的乐观，也正是来源于此。不过，Opdualag能否在非小细胞癌中脱颖而出还有待验证，而在其它领域的失利却是实打实的。
至今为止，Opdualag在一线胃癌、一线肝癌、二线肝癌、2至5线MSS结直肠癌、辅助III-IV 期黑色素瘤的关键临床中，相继失利。
获批3年，仍未走出黑色素瘤，也让市场对Opdualag的未来预期，变得更为谨慎。
/ 02 / 认识还非常有限
Opdualag的失利，凸显了一点：医学界对于LAG-3本身的认知，还非常有限。
LAG-3靶点早在1990年便已经被科学家发现，距离现在已经过去30年。这也使得，医学界对于LAG-3有了一些共识。
首先，LAG-3作为一种免疫反应的负调节因子，它与抑制 T 细胞活化和细胞因子分泌有关，诱导免疫稳态;因此，它有可能成为一个有前途的免疫检查点。
其次，LAG-3表达已在多种类型的癌症中得到证实，即结直肠癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，这与它们的预后密切相关。这意味着，LAG-3的应用范围比较广。
更重要的是，越来越多的临床前和临床证据强调了 LAG-3阻断作为增强抗肿瘤免疫反应的可行策略的潜力，特别是Opdualag的成功获批证实了LAG-3和PD-1联合阻断能够带来治疗益处。
但是，我们对于LAG-3胞内信号传导机制未完全解析。LAG-3的胞内区域缺乏典型的抑制基序（如ITIM或ITS基序），其抑制T细胞活化的具体信号通路仍不清晰。
现有研究仅发现其通过胞内序列（如FSAL、KIEELE、EX-repeat等）传递抑制信号，但这些序列如何与下游分子互动的细节也尚未阐明。简单来说，LAG-3究竟是如何限制T细胞功能的还不清楚。
这也就导致，LAG-3靶点在开发过程中，仍充满不确定性。
百时美施贵宝首席医学官Samit Hirawat博士也承认，Opdualag的开发是“一场缓慢的行军”。
他表示，“我们在看到黑色素瘤数据后并没有立即跳入非小细胞肺癌的3期临床试验，这在以前的I-O世界中是常有的事，因为我们真的需要定义LAG-3是如何工作的，组合会是什么，以及适应症应该是什么。”
不仅仅是百时美施贵宝，其它药企也基本都处于碰壁状态。去年12月底，默沙东就终止了其LAG-3抗体的研发，因为结直肠癌3期失败以及SCLC和NSCLC早期2期临床的结果，让人失望。
再生元的LAG-3抗体fianlimab与Libtayo虽然在早期临床中显示了比Opdualag更强的战斗力，但一线NSCLC和黑色素瘤的两项重要2/3期研究的数据读出，却从2024年推迟到今年上半年。
种种不利因素，使得市场对于Opdualag以及LAG-3靶点的未来，打上更多的问号。
/ 03 / 希望不会消失
LAG-3的困境，本身也是免疫检查点抑制剂研发的难点。
当初，PD-1的横空出世，带领肿瘤治疗正式开启免疫治疗新时代。这也使得球创新药企对肿瘤免疫治疗的期待越来越高，入局者纷沓而至。
然而，梦想与现实，总是存在巨大差距。虽然已经有成功先例，但我们对免疫系统的认知依然极为有限。肿瘤免疫抑制微环境的复杂性和异质性，是阻碍免疫治疗前进的重要原因。
在浩如烟海的免疫检查点中，能研发出PD-1这样成功的靶点，实属运气和实力共同加成所致。但是，好运不常在，困难却一直在。
包括NKG2A在内的众多免疫治疗领域“新星”接连倒下，LAG-3、CTLA-4等成药靶点，也并没有如预期那般顺利。
当然，这本身就是创新药研发的客观规律：发展从来都是螺旋上升的，困难一直存在，但希望也不会消失。
随着新技术、新机制的出现，那些曾经被否定的药物，也有可能重新焕发新的光芒。
回到LAG-3本身来说，随着技术的快速发展，医学界不断优化LAG-3抑制剂的分子结构，更详细地阐明LAG-3的功能和分子机制特征，为各种恶性肿瘤设计更合理的LAG-3靶向治疗，也不是无法实现。
只要那些敢于直面研发领域出现的各种问题，变挑战为机遇的奋斗者仍在坚持，那么希望就一直在。
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